Для переходу до сторінки лікаря необхідно ввести відповідні дані
Всі поля обов'язкові для заповнення!
Скасувати
Оберіть мову сайту:

Туберкулез

Туберкульоз - одна з головних опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих осіб. У хворих, які спочатку інфікувалися М. tuberculosis, а потім вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), ризик розвитку туберкульозу становить 5-10% на рік. Якщо ці інфекції розвиваються у зворотному хронологічному порядку, їх поєднання протікає більш драматично: зазвичай більш ніж у 50% ВІЛ-інфікованих туберкульоз виникає протягом декількох місяців, відразу слідом за первинним інфікуванням. За оцінками ВООЗ, 4.4 мільйони людей на планеті коінфіковані туберкульозом та вірусом Сніду. Починаючи з 2000 року туберкульоз є причиною смерті 1 мільйона ВІЛ-інфікованих щорічно.

За даними статистики, близько 100 тисяч ВІЛ-інфікованих є носіями туберкульозних мікобактерій. На пізніх же стадіях Сніду туберкульоз може протікати поза легенів. Фактично, туберкульоз це перша інфекція, з якою доводиться стикатися ВІЛ-інфікованим. Близько 8% таких пацієнтів щорічно розвивається активний туберкульоз (для порівняння такий же ризик у неінфікованих ВІЛ, він становить 10% протягом усього життя). Встановлено, що ризик розвитку туберкульозу у ВІЛ-інфікованих в 6 разів вище, ніж у тих, у кого ця інфекція відсутня. Епідеміологічні прогнози у зв'язку з наростанням епідемії Сніду досить несприятливі. Збільшення захворюваності на туберкульоз слід очікувати в тих регіонах світу, де імунітет населення серйозно підірваний поширенням ВІЛ-інфекції.

Поширення ВІЛ-інфекції внесло радикальні зміни в епідеміологію туберкульозу. Саме ця інфекція стала одним з чинників наростання епідемії туберкульозу в світі. Показники захворюваності та смертності від туберкульозу особливо зросли в країнах, де зазначено часте поєднання туберкульозу та ВІЛ-інфекції. Епідемія ВІЛ-інфекції суттєво погіршила і без того важку ситуацію з туберкульозом не тільки в країнах Африки і Латинської Америки, але й у більшості розвинених країн Європи і Північної Америки. Неухильне зниження показників захворюваності на туберкульоз, що відбувалося протягом останніх десятиліть у США і Західній Європі, змінилося поступовим підйомом, що збіглася саме з настанням епідемії ВІЛ-інфекції. В даний час обидві ці інфекції - туберкульоз та СНІД розглядаються як закономірні супутники.

Закономірність подібного поєднання пояснюється насамперед переважним поширенням обох цих захворювань серед одних і тих же груп населення - ув'язнених і наркоманів. Підвищеної небезпеки зараження тією і іншою інфекцією схильні також медичні працівники і мешканці притулків. Розростання епідемії ВІЛ-інфекції позначається і на ситуації з полірезистентним туберкульоз, що також пов'язано з порушеннями протитуберкульозного імунітету. Примітно, що висока частота множинної лікарської резистентності мікобактерій туберкульозу (резистентність принаймні до найбільш ефективних протитуберкульозних препаратів ізоніазиду та рифампіцину) прямо корелює з поширеністю ВІЛ-інфекції та Сніду.

Патогенез

Одним з факторів, що пояснюють закономірності переважного поєднання туберкульозу та ВІЛ-інфекції, є особливості механізму патогенезу обох захворювань. Доведено, ВІЛ вражає і призводить до загибелі, переважно Т-лімфоцити, і особливо популяцію Т-хелперів (СD4-лімфоцити), які також відіграють ключову роль у протитуберкульозному імунітеті. Зниження їх кількості в організмі людини серйозно порушує клітинний імунітет. Знижується вироблення СD4-лімфоцитами опсонізуючих антитіл, інтерлейкіну-2, інтерферону-L, що несприятливо позначається на реакції інших ефективних клітин.

При цьому ВІЛ впливає також на альвеолярні макрофаги, моноцити і полінуклеари, знижуючи їх здатність мігрувати у легені. ВІЛ-інфекція суттєво впливає на стан імунореактивності при туберкульозі, викликаючи абсолютне і відносне зниження кількості СD4-лімфоцитів, змінюючи взаємовідношення у системі клітинного імунітету, порушуючи диференціювання макрофагів і формування специфічної грануляційної тканини. У той час як на ранніх стадіях ВІЛ-інфекції морфологія туберкульозного запалення істотно не змінюється, на пізній стадії Сніду специфічні гранульоми просто не формуються. Більш частий розвиток туберкульозу у ВІЛ-інфікованих може відбуватися як через зниження опірності до первинного або повторного зараження мікобактеріями туберкульозу (екзогенне зараження), так і в результаті реактивації старих залишкових посттуберкульозних змін і ослаблення протитуберкульозного імунітету (ендогенна реактивація).

Суперечка між прихильниками екзогенного або ендогенного генезу туберкульозу триває. В той же час висока інфікованість туберкульозом населення країн, найбільш уражених Снідом, дозволяла припускати, що більшість випадків цього захворювання, що розвивається у ВІЛ-інфікованих, пов'язане з реактивацією раніше існувала у них латентної туберкульозної інфекції. Це підтверджується частим виявленням при розкриттях трупів ВІЛ-інфікованих пацієнтів старих фіброзних або звапнілих бляшок туберкульозних змін в легенях і у внутрішньогрудних лімфатичних вузлах, що містять життєздатні мікобактерії туберкульозу, послужили джерелом реактивації туберкульозу. Взаємовідносини між туберкульозом і ВІЛ на клітинному рівні представляються досить складними і недостатньо вивченими. Мова йде не тільки про падіння кількості СD4-лімфоцитів при ВІЛ-інфекції, істотно підвищується сприйнятливість до зараження туберкульозом і до реактивації дрімає туберкульозної інфекції. Тяжкість клінічних проявів туберкульозного процесу буває тим більша, чим менша кількість СD4-лімфоцитів циркулює в периферичній крові. Наприклад, частота мікобактеріємії зростає з 4% у хворих з кількістю CD4-лімфоцитів понад 200 в 1 мм3 до 49% при числі цих клітин близько 100 або менше в 1 мм3. Мононуклеарні клітини периферичної крові хворих з подвійною інфекцією продукують більш високі кількості фактора некрозу пухлини-L (ФНП-L) під впливом туберкуліну, ніж у хворих тільки на туберкульоз або тільки ВІЛ-інфекцією. Мікобактерії туберкульозу та їх розчинні продукти активують реплікацію ВІЛ, а моноцити хворих на туберкульоз володіють підвищеною чутливістю до продуктів ВІЛ in vitro. Крім того, хворі на туберкульоз, інфіковані також і ВІЛ, відрізняються більш високим вмістом у сироватці крові (2-мікроглобуліну, непрямого маркера активності ВІЛ-інфекції.

Особливості клініки

Епідемії ВІЛ та ТБ надають потужний вплив один на одного:
§ ВІЛ впливає на імунну систему та підвищує ймовірність нового туберкульозного інфікування;
§ ВІЛ сприяє як прогресування латентної ТБ інфекції з розвитком активної форми хвороби, так і рецидиву захворювання у пацієнтів, які раніше пройшли курс лікування;
§ ТБ - це одна з провідних причин смерті серед людей, які живуть з ВІЛ;
§ ТБ важче виявити у людей, які живуть з ВІЛ;
§ У ході клінічного розвитку ВІЛ-інфекції туберкульоз виникає раніше, ніж інші опортуністичні інфекції;

§ ТБ - це єдина з провідних опортуністичних інфекцій, характерних для Сніду, яка становить загрозу для ВІЛ-негативних людей.
У ВІЛ-інфікованих туберкульоз розвивається рідше, ніж у хворих на туберкульоз - ВІЛ-інфікування. Зараження ВІЛ може не супроводжуватися якимись скаргами або клінічними симптомами протягом багатьох років. Проте з часом виникає важке загальне захворювання - СНІД. Для розмежування ВІЛ-інфікування від Сніду в клінічній практиці прийняті певні параметри. Серед них виділяють обов'язкові клінічні ознаки (схуднення, лихоманка, діарея) і додаткові ознаки (генералізована лімфоаденопатія, повторні або хронічні дерматози, вірусні та грибкові інфекції). При наявності у пацієнта двох основних і хоча б одного додаткового ознаки говорять вже не про ВІЛ-інфекції, а про розвиток Сніду. Основними клінічними проявами туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції є астенія, постійна або інтермітуюча лихоманка, тривалий кашель, значне зниження маси тіла, діарея, збільшення лімфатичних вузлів, переважно шийних і пахвових, рідше пахових, мають щільну консистенцію, горбистих, погано зміщуючихся при пальпації.

Клінічні прояви і перебіг туберкульозу мають свої особливості в залежності від стадії перебігу ВІЛ-інфекції. Початкова стадія ВІЛ-інфікованість) - це безсимптомне вірусоносійство (більше половини випадків), коли при обстеженні виявляють ВІЛ(+)-реакцію, але люди клінічно ще здорові, ведуть активний спосіб життя і не пред'являють жодних скарг (у 92%) випадків. Цей період може тривати більше 5 років, прояви туберкульозу можуть бути самими типовими і нічим не відрізнятися від клінічної та рентгенологічної картини у ВІЛ-негативних хворих. На цьому етапі розвитку ВІЛ-інфекції у хворих домінують звичайні прояви переважно легеневого туберкульозу. Розвиваються верхньодольові інфільтративні і рідше вогнищеві процеси, в половині випадків з розпадом. Тому специфічна терапія виявляється ефективною, і туберкульоз виліковується. Друга стадія - власне СНІД - це фінальна термінальна стадія ВІЛ-інфекції, яка в 80-85% випадків проявляється пневмоцистної пневмонією, рідше - саркомою Капоші (8-32%). По мірі зниження кількості CD4-лімфоцитів в крові (до 200 в 1 мм3) поряд з легеневими ураженнями (або замість них) все частіше починають виявлятися позалегеневі локалізації туберкульозу. Особливостями клінічної симптоматики туберкульозу в цих випадках є підвищена частота позалегеневих і дисемінованих поразок; негативні шкірні реакції на туберкулін як прояв анергії, атипові зміни на рентгенограмах легень і відносна рідкість утворення каверн. Розвиваються найбільш важкі, гостро прогресуючі і поширені процеси, такі як міліарний туберкульоз і менінгіт. Туберкульозні зміни в легенях у хворих на Снід відрізняються більш частим розвитком прикореневій аденопатії, міліарних висипань, наявністю переважно інтерстиціальних змін і освітою плеврального випоту. У той же час у них достовірно рідше уражаються верхні відділи легень, не настільки часто формуються характерні для туберкульозу каверни та ателектази. Нерідко у хворих на Снід замість міліарних висипань на рентгенограмах легень виявляються дифузні зливаються інфільтративні зміни, що протікають по типу казеозної пневмонії. Вельми характерним вважається значно більш часте розвиток туберкульозної мікобактериємії, яка у хворих на Снід ускладнюється септичним шоком з порушенням функції багатьох органів. Порушення живлення, досить характерне для хворих Снідом, ще більш змінює клініко-рентгенологічні прояви туберкульозу, а також сприяє розвитку кандидозу, дерматитів і нейрофізіологічних відхилень у хворих з поєднаною інфекцією. Хворі з поєднаною патологією частіше інших дають побічні реакції на лікарські препарати, у них відзначаються інші прояви Сніду та висока смертність. Особливість клініки Сніду у хворих на туберкульоз легень полягає у незвично злоякісному, клінічно тяжкому перебігу хвороби, з блискавичним прогресуванням процесу в легенях, тенденцією до генералізації в інші органи і летальним результатом (через 4-6, рідше 9-12 місяців). При цьому протитуберкульозне лікування, як правило, неефективно. Пояснюється це, мабуть, наявністю біологічної взаємозв'язку або асоціацію між туберкульозом і Снідом. Приблизно в половині всіх випадків туберкульоз випереджає інші прояви Сніду, в середньому на 2 роки. За даними ряду досліджень, клінічні прояви різних опортуністичних інфекцій у ВІЛ-інфікованих хворих виникають при різного ступеня придушення імунітету. Туберкульоз відноситься до найбільш вірулентним інфекцій, що виникають раніше інших, у тому числі і раніше мікобактеріозів, що викликаються комплексом M.Avium - intracellulare.

Діагностика

Діагностика туберкульозу на тлі ВІЛ-інфекції має певні особливості в залежності від стадії перебігу Сніду та кількості СD4-лімфоцитів у крові хворого. У початковій стадії ВІЛ-інфекції розвиток і перебіг туберкульозу легень практично нічим не відрізняється від специфічного ураження у ВІЛ-негативних пацієнтів. При цьому у дорослих розвиваються типові форми туберкульозу легень, з переважанням інфільтративних процесів з розпадом легеневої тканини і бактеріовиділенням. Діагностика здійснюється на підставі стандартних методів обов'язкового клінічного обстеження, що складається з вивчення скарг і анамнезу пацієнта, об'єктивного обстеження, аналізів крові і сечі, рентгенографії органів грудної клітки та 3-кратного мікроскопічного дослідження і посіву мокротиння на поживні середовища, оцінки внутрішньошкірної реакції Манту з 2 то ППД-Л. Труднощі діагностики туберкульозу виникають в основному у другій стадії і стадії розгорнутого перебігу Сніду. Переважання в цей період дисемінованих і позалегеневих форм туберкульозу разом з різким зменшенням числа випадків з розпадом легеневої тканини суттєво зменшувало число хворих, у яких в мокроті при мікроскопії та посіву виявляються мікобактерії туберкульозу. Однак враховуючи факт, що в цей період перебігу Сніду практично у всіх хворих визначається мікобактериємія, виявлення збудника при мікроскопії та посіву крові на живильні середовища є важливим діагностичним критерієм. З урахуванням високої частоти позалегеневих уражень у хворих на туберкульоз і Снід, важлива роль у діагностиці відводиться біопсіям лімфатичних вузлів, селезінки, печінки, кісткового мозку та інших органів. У біоптатах більш ніж 70% пацієнтів вдається виявити кислотостійкі мікобактерії. При патологоанатомічному дослідженні біоптатів нерідко визначають ознаки зниження реактивності при вкрай слабкому утворення гранульом з переважанням некрозів, причому більш ніж у половині випадків характерні для туберкульозу гранульоми відсутні. Дослідження туберкулінової чутливості за пробою Манту з 2 то ППД-Л не має на увазі діагностичну значимість імуносупресії і анергії у даного контингенту хворих на туберкульоз і Снід. Часта позалегенева локалізація у хворих на туберкульоз і Снід передбачає широке використання в діагностиці неясних випадків комп'ютерної томографії. В якості додаткового дослідження рекомендується використання методу імуноферментного аналізу (ІФА) для виявлення протитуберкульозних антитіл і антигенів.

Лікування

Дослідження з хіміотерапії легеневого туберкульозу у ВІЛ-інфікованих хворих підтвердили високу її ефективність. Зокрема, зникнення мікобактерій туберкульозу із харкотиння хворих з ВІЛ-інфекцією відбувалося в ті ж терміни і настільки ж часто, як у ВІЛ-негативних пацієнтів. Однак при цьому залишаються недослідженими частоту закриття порожнин розпаду в легенях, частота і терміни розвитку більш пізніх рецидивів туберкульозного процесу. Більш високі показники летальних випадків у хворих на Снід аж ніяк не завжди пов'язані з безуспішністю протитуберкульозної хіміотерапії. У значному числі випадків вони пояснюються розвитком інший опортуністичної інфекції. Останні інструкції ВООЗ передбачають проведення ВІЛ-інфікованим хворим на туберкульоз 6-9-місячних курсів інтенсивної терапії, які опинилися настільки ж ефективними, як і призначення протитуберкульозних препаратів на протязі 12 місяців. Фармококінетика ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду у ВІЛ-інфікованих хворих нічим не відрізняється від ВІЛ-негативних хворих на туберкульоз. Однак частота побічних реакцій, переважно гепато - і гемотоксических, при поєднаної патології настає значно частіше. Найбільш тяжкі побічні реакції у даної категорії хворих, аж до синдрому Стівенса - Джонсона з летальним результатом, відзначені при застосуванні режимів, що містять тиацетозон. Зазвичай при лікуванні хворих на туберкульоз і Снід необхідно одночасне призначення протитуберкульозних і антиретровірусних препаратів. В останні роки все ширше пропагується методика так званої інтенсивної атиретровірусної терапії (HAART), спрямованої на придушення активності ретровірусів, збудників Сніду. Більш висока ефективність комплексної антиретровірусної та протитуберкульозної терапії пояснюється відновленням і нормалізацією імунних реакцій організму. Це супроводжується підвищенням кількості СD4-лімфоцитів в крові і реверсією шкірних туберкулінових реакцій. Нерідко відновлення імунітету клінічно проявляється парадоксальними реакціями у вигляді загострень туберкульозного процесу на фоні комплексного лікування. Вони відображають усунення анергії і нормалізацію запальної реакції на туберкульозну інфекцію. В даний час призначення антиретровірусних препаратів стає необхідним елементом лікування туберкульозу з далеко зайшли формами інфекції. Кількість антиретровірусних засобів з кожним роком зростає, їх ефективність підвищується. Поки ще обмежені дослідження з хіміотерапії бацилярних форм туберкульозу у ВІЛ-інфікованих хворих показали, що вона виявляється настільки ж ефективною і у ВІЛ-негативних пацієнтів. Проте виключення рифампіцину з режиму хіміотерапії помітно знижує її ефективність у ВІЛ-позитивних хворих. Лікування Сніду проводиться одночасно з хіміотерапією туберкульозу легенів, яка у ВІЛ-інфікованих та хворих на Снід в принципі нічим не відрізняється від режимів лікування ВІЛ-негативних хворих і проводиться за загальними правилами. ВІЛ-інфіковані хворі з вперше виявленим туберкульозом легенів в інтенсивну фазу хіміотерапії протягом 2-3 місяців отримують чотири основних протитуберкульозних препаратів: ізоніазид, рифампіцин, піразинамід і етамбутол. Фаза продовження лікування становить 4-6 місяців ізоніазидом і рифампіцином або ізоніазидом і этамбутолом. При виявленні лікарської резистентності мікобактерій туберкульозу проводиться корекція хіміотерапії. При вихідній резистентності до рифампіцину та/або стрептоміцину лікування проводиться ізоніазидом, пиразинамидом і этамбутолом протягом 8 місяців або ізоніазидом і этамбутолом протягом 10 місяців. У цьому разі загальна тривалість лікування становить 10-12 місяців. Слід зазначити, що такі антиретровірусні препарати, як інгібітори протеази (криксиван, аирасепт, фортоваза), інактивуються ферментом, активність якого підвищується рифампіцином, тому при використанні рифампіцину сироватковий рівень інгібіторів протеази може бути значно знижений. У свою чергу, інгібітори протеази несприятливо впливають на метаболізм рифампіцину. У зв'язку з цим у режимі хіміотерапії доцільніше використовувати рифабутин (микобутин). Хіміотерапія туберкульозу легень у ВІЛ-інфікованих та хворих на Снід проводиться за індивідуальними режимам, згідно з даними лікарської резистентності мікобактерій туберкульозу, і повинна здійснюватися в спеціалізованих протитуберкульозних закладах, де проводиться централізований контроль якості мікробіологічних досліджень і є необхідний набір резервних протитуберкульозних препаратів, таких як канаміцин (амікацин), протионамид (етіонамід), фторхінолони, циклосерин, капреоміцин, ПАСК, рифабутин (микобутин). Інтенсивна фаза лікування становить 6 місяців, протягом яких призначається комбінація як мінімум з 5 хіміопрепаратів - піразинаміду, етамбутолу, фторихинолона, канаміцину, (амікацину/капреоміцину), протионамида. При резистентності до этамбутолу, пиразинамиду та/або іншого препарату можлива заміна на капреоміцин, циклосерин або ПАСК. Показанням для фази продовження лікування є припинення бактеріовиділення за мікроскопії та посіву мокротиння, позитивна клініко-рентгенологічна динаміка специфічного процесу в легенях і стабілізація перебігу захворювання. Комбінація повинна складатися як мінімум з 3 резервних препаратів, таких як етамбутол, піразинамід, протионамид (етіонамід), ПАСК і фторхінолон, які застосовуються протягом не менше 12 місяців. Однак традиційна терапія туберкульозу легень у хворих в термінальній стадії Сніду виявляється неефективною, і прогноз залишається несприятливим. Зазвичай ці хворі помирають від різних інфекційних ускладнень Сніду. Туберкульоз майже ніколи не буває головною причиною смерті.

Вакцинація

Особлива проблема пов'язана з можливістю і безпекою проведення вакцинації БЦЖ у ВІЛ-інфікованих осіб Описані окремі випадки дисемінованих бецежитов у дітей, відомості про ВІЛ-інфікованість яких були отримані вже після введення вакцини БЦЖ. У нашій країні відмовляються від вакцинації і ревакцинації ВІЛ-інфікованих дітей і підлітків або схильних до небезпеки інфікування. Між тим у багатьох країнах Африки, де є несприятлива епідемічна ситуація з обох інфекцій, вакцинацію БЦЖ проводять багатьом тисячам дітей. За матеріалами ряду досліджень введення вакцини БЦЖ ВІЛ-позитивним дітям не підвищує частоту ускладнень у порівнянні з ВІЛ-негативними. Це пояснюється існуванням певного часового проміжку, протягом якого можлива безпечна вакцинація БЦЖ. У цей період, передусім у новонароджених, у яких ще не розвинувся імунодефіцит, істотно підвищується небезпека виникнення дисемінованого бецежита. За рекомендаціями ВООЗ, вакцинація БЦЖ може проводитися новонародженим, якщо у них відсутні явні ознаки імунодефіциту. Наявність клінічних симптомів Сніду служить протипоказанням для вакцинації і ревакцинації. За сучасним рекомендаціям ВООЗ, вакцинація БЦЖ повинна проводитися новонародженим, якщо у них відсутні явні ознаки імунодефіциту. Проте ВООЗ рекомендує не проводити вакцинацію БЦЖ дітям і дорослим при Сніді, і навіть безсимптомним ВІЛ-носіям, які проживають у районах ризику по туберкульозу.

Хіміопрофілактика

Питання про показання, методи та ефективності хіміопрофілактики туберкульозу у ВІЛ-інфікованих осіб залишаються невирішеними. Насамперед незрозумілі критерії відбору. Зазвичай рекомендується призначення специфічної хіміопрофілактики ВІЛ-інфікованим особам при віражу туберкулінових проб і папулі розміром 5 мм і більше. Однак виявлення подібної реакції буває скрутним через анергії. Іншими показаннями до призначення хіміопрофілактики у ВІЛ-інфікованих осіб є зниження рівня CD4-лімфоцитів до 200 в 1 мм3 або 100 в 1 мм3 крові. ВООЗ вважає найбільш прийнятним методом хіміопрофілактики призначення ізоніазиду по 0,3 г одноразово на добу протягом 12 місяців. При акуратному її проведенні захворюваність на туберкульоз серед ВІЛ-інфікованих знижується в 3 рази. Можливе також використання рифампіцину (0,6 г в добу), препарату з широким спектром антибактеріальної дії. Комбінована хіміопрофілактика як протитуберкульозними, так і антиретровірусними препаратами, представляється досить перспективною. Широка пропаганда профілактичних заходів у боротьбі з туберкульозом, а також санітарне просвітництво щодо зростаючої небезпеки ВІЛ та Сніду дозволить скоротити інфікованість і захворюваність обома інфекціями.