Для переходу до сторінки лікаря необхідно ввести відповідні дані
Всі поля обов'язкові для заповнення!
Скасувати
Оберіть мову сайту:

Вірусні гепатити В і С + ВІЛ-інфекція

Вірус гепатиту В (ВГВ) і вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) мають спільні шляхи передачі, проте зараження ВГВ приблизно в 100 разів вище. У зв'язку з цим більш ніж у 70% ВІЛ-інфікованих виявляються серологічні маркери поточної або перенесеної HBV-інфекції.
У чоловіків, які практикують секс з чоловіками, частота поєднаної інфекції HBV/ВІЛ вище, ніж у споживачів ін'єкційних наркотиків або гетеросексуалів. Ризик розвитку хронічного гепатиту B вище у ВІЛ-інфікованих, як і при вроджених або набутих імунодефіцитах. Пов'язані з HBV-інфекцією захворювання печінки, у тому числі цироз і його ускладнення, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів протікають важче.

Вплив ВІЛ-інфекції на прогресування HBV-інфекції 

• У ВІЛ-інфікованих пацієнтів гепатит B зустрічається частіше і протікає важче.
• У хворих з поєднаною інфекцією HBV/ ВІЛ некровоспалительные процеси в тканині печінки зазвичай менш виражені. Однак активна реплікація HBV посилює розвиток фіброзу і підвищує (у 4,2 рази) ризик виникнення цирозу, при цьому швидше настає термінальна стадія захворювання печінки (ТСЗП).
• У пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV/ ВІЛ та цирозом гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) виникає раніше і прогресує швидше, ніж у пацієнтів без ВІЛ-інфекції. Крім того, при ко-інфекції частіше спостерігаються многоочаговые поразки печінки.
• ВІЛ-інфекція, особливо що супроводжується тяжким імунодефіцитом, підвищує ризик реактивації гепатиту B після сероконверсії за HBsAg.
• При ко-інфекції ВІЛ-1 та HBV, особливо при малому числі CD4+ лімфоцитів, підвищується ризик смерті від захворювань печінки.

Вплив HBV-інфекції на прогресування ВІЛ-інфекції

У більшості клінічних досліджень не вдалося виявити вплив HBV-інфекції на прогресування ВІЛ-інфекції. Однак при ко-інфекції HBV/ВІЛ зростає ризик підвищення захворювань і смертельних випадків, пов'язаних з ураженнями печінки, а також більш виражена гепатотоксичність на тлі проведення антиретровірусної терапії (АРВТ) і після одночасного припинення останньої і початку лікування гепатиту B.

Первинна лабораторна оцінка HBV-статусу

Всі ВІЛ-інфіковані повинні бути обстежені на наявність.
• HBsAg (наявність HBsAg протягом принаймні 6 міс вказує на хронічний гепатит B).
• антитіл до HBcAg.
• антитіл до HBsAg (поєднання з антитілами до HBcAg вказують на перенесену в минулому HBV-інфекцію, без поєднання з ними - на проведену в минулому вакцинацію проти гепатиту B).

Наявність тільки антитіл до HBcAg при відсутності HBsAg може свідчити про латентної інфекції. У цих рідкісних випадках рекомендується провести визначення ДНК HBV.
Визначення HBeAg, антитіла до Hbeag, ДНК HBV
• У пацієнтів з HBeAg незалежно від активності АлАТ концентрація ДНК HBV майже завжди висока.
• Прогресування захворювання печінки можливо і у відсутність HBeAg.
• Незалежно від виявлення Hbeag або антитіл до Hbeag показано кількісне визначення ДНК HBV, так як результати серологічних тестів разом з рівнем ДНК HBV можуть визначати тактику лікування.
• Якщо початкова концентрація ДНК HBV менше 2000 МО/мл (10 000 копій/мл), особливо при наявності підвищеної активності АлАТ або інших ознак порушення функції печінки, дослідження повторюють принаймні 1 раз в півроку. Це необхідно, оскільки у таких пацієнтів рівень ДНК HBV може значно коливатися.
• У процесі спостереження у кожного конкретного пацієнта використовують якийсь один метод визначення ДНК HBV. Якщо планується інший метод, необхідно хоча б двічі провести паралельні дослідження старим та новим методами.

Показання для початку терапії 

• При прийнятті рішення про початок лікування пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV/ВІЛ ґрунтуються на таких параметрах:
• рівень ДНК HBV.
• стадія захворювання печінки.
• кількість CD4+ лімфоцитів та наявність показань для АРВ-терапії ВІЛ-інфекції.
Лікування HBV-інфекції незалежно від кількості CD4+ лімфоцитів показано при виявленні ознак активного захворювання печінки (високі значення АлАТ, висока концентрація ДНК HBV в сироватці крові, наявність некровоспалительных змін або фіброзу за даними пункційної біопсії або еластографія печінки).

Протипоказання для проведення терапії 

Протипоказання для проведення противірусної терапії ті ж, що і при моноінфекції HBV. Однак є обмеження при застосуванні деяких препаратів з групи нуклеози(ти)дных аналогів для лікування HBV-інфекції у ВИЧинфицированных з-за їх одночасного пригнічення реплікації ВІЛ.
Лікування гострого гепатиту В у хворих ВІЛ-інфекцією
Тактика ведення хворих гострим вірусним гепатитом у ВІЛ-інфікованих не відрізняється від такої у хворих моноинфекцией HBV.
Лікування хронічного гепатиту В у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією
За результатами клінічного та лабораторного обстежень пацієнтів з поєднаною інфекцією ВІЛ + хронічний гепатит В кандидатів для проведення терапії можна розділити на три групи:
1. лікування гепатиту B та ВІЛ-інфекції не вимагається;
2. потрібне лікування тільки гепатиту B.
3. потрібне лікування ВІЛ-інфекції або обох захворювань.

1-я група: пацієнти з поєднаною інфекцією HBV/ВІЛ, які не потребують лікування при наявності наступних умов:
• кількість CD4+ лімфоцитів ≥350/мкл.
• РНК HIV <100 000 копій/мл
• відсутність клінічних симптомів вторинних захворювань.
• ДНК HBV <2000 МО/мл; активність АлАТ в нормі; відсутність тяжкого ураження печінки за даними біопсії або неінвазивного дослідження фіброзу (ЯРМА не >8 балів або стадія фіброзу не >2).
Цій групі пацієнтів необхідно:
• визначення кількості CD4+ лімфоцитів кожні 3-6 міс.
• клінічне обстеження для виключення симптомів ВІЛ-інфекції кожні 3-6 міс.
• визначення активності АлАТ кожні 6 міс, дослідження рівня альфа-фетопротеїну або проведення УЗД печінки для виключення розвитку ГЦК.
• при наявності HBeAg, підвищеній активності АлАТ компенсованій функції печінки спостереження протягом 3-6 міс перед початком лікування, оскільки можлива спонтанна сероконверсія за HBeAg.

2-я група: пацієнти з поєднаною інфекцією ВГВ/ВІЛ, які потребують лікування тільки гепатиту В, при цьому показаннями служать:
• кількість CD4+ лімфоцитів >350/мкл.
• РНК HIV <100 000 копій/мл
• відсутність клінічних симптомів вторинних захворювань.
• концентрація ДНК HBV ≥2000 МО/мл
• клінічні прояви цирозу при визначуваної концентрації ДНК HBV (>200 МО/мл).
• гістологічні ознаки активного гепатиту (оцінка за системою METAVIR: ≥А2 (активність) або ≥F2 (фіброз)) або постійно підвищений рівень АлАТ у відсутність інших причин його підвищення.

Критерії ефективності проведеної противірусної терапії 

Критерії відповіді на проведену терапію хронічного гепатиту В при ВІЛ-інфекції ті ж, що і при лікуванні моноінфекції HBV (сероконверсія HBeAg на анти-НВе, зниження активності АлАТ, пригнічення реплікації ДНК HBV, поліпшення гістологічної картини печінки).
Побічні ефекти противірусної терапії та їх корекція
Побічні ефекти ІФН-терапії та гепатотоксичність АРВ-препаратів, що виявляється при їх призначенні особам із захворюваннями печінки, описані нижче в розділі лікування ко-інфекції ВГС/ ВІЛ.
Нуклеози(ти)похідні аналоги дуже рідко викликають побічні реакції при призначенні в терапевтичній дозі. Немає даних про виявлення/ посилення гепатотоксичності при одночасному призначенні їх з АРВ-препаратами.

Ведення пацієнтів з термінальною стадією хвороби печінки, пов'язаної з поєднаною інфекцією HBV/ВІЛ
Всім пацієнтам з клініко-лабораторними ознаками цирозу печінки показано лікування гепатиту В. При цьому граничне значення ДНК HBV для початку терапії нижче, ніж у пацієнтів без цирозу (>200 МО/мл, тобто як тільки починає визначатися ДНК). Можливо раннє призначення АРВТ (при кількості CD4+ лімфоцитів >350 клітин/мкл) з включенням в схему ламивудина.
При компенсованому ЦП (клас А по Child-Pugh) не існує протипоказань до застосування будь-яких препаратів, при декомпенсованому показано паліативне лікування.
У пацієнтів з цирозом необхідно періодично проводити клінічне обстеження, досліджувати функцію печінки і визначати концентрацію препаратів у сироватці крові. Може знадобитися корекція доз АРВ-препаратів, які метаболізуються в печінці. Якщо це неможливо, слід уникати призначення диданозину і ставудина і ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують схеми з інгібіторами протеази.
Показання для трансплантації печінки у пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV/ВІЛ такі ж, як і при моноінфекції HBV. Після операції виживаність хворих становить 86%, достовірно не відрізняючись від частоти виживаності у хворих з моноинфекцией HBV - 93% (p=0,58).

Лікування особливих груп пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV/ВІЛ
При кількості CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл у хворого існує високий ризик важкого загострення гепатиту B (аж до летального результату) з-за виникнення вираженої реакції запалення при розвитку синдрому відновлення імунітету на тлі АРВтерапии. В цьому випадку незалежно від показань до лікування гепатиту B схема АРВТ повинна включати ламівудин. При підозрі на розвиток стійкості ВІЛ до ламивудину і збереженні чутливості до нього вірусу гепатиту проводять відповідні лабораторні дослідження. Якщо це неможливо, поява стійкості до АРВ-препаратів діагностують по зростанню концентрації РНК HIV в крові (повторне визначення РНК HIV більше 400 копій/мл після раніше не визначається концентрації).
При виявленні стійкості до ламивудину використовують наступну тактику: підбір препаратів в схему АРВ-терапії здійснюють на основі дослідження резистентності ВІЛ, при цьому в якості 4-го препарату залишають ламівудин, до якого збережена чутливість HBV (бажаний варіант).

У пацієнтів з поєднаною інфекцією стійкість HBV до ламивудину розвивається швидше навіть при призначенні препарату у високих дозах (300 мг/добу). Після 2 і 4 років лікування вона спостерігається майже у 50 і 90% хворих відповідно.
При підозрі на стійкість до ламивудину проводять необхідні лабораторні дослідження. Якщо це неможливо, стійкість діагностують по зростанню концентрації ДНК HBV в крові (більш ніж у 10 разів при дотриманні режиму лікування). У разі виявлення стійкості до ламивудину до схеми АРВ-терапії додають энтекавир в дозі 1 мг/добу.

Дельта-гепатит у хворих ВІЛ-інфекцією

При хронічній HBV-інфекції, особливо у споживачів ін'єкційних наркотиків, проводять визначення серологічних маркерів інфекції, викликаної вірусом гепатиту D (BГD).
Застосування АРВ-терапії, що включає нуклеозидні інгібітори з подвійною активністю (проти ВІЛ та HBV) - ламівудин, тенофовір, эмтрицитабин, дозволяє домогтися не тільки контролю над реплікацією HBV, але й істотного зниження рівня РНК HDV і нормалізації показників АлАТ у більшості пацієнтів.
Ефективність і переносимість терапії ПегИФН при дельті-гепатиті у ВІЛ-інфікованих не встановлені.

Тактика ведення пацієнтів з поєднаною інфекцією HBV/HCV/ВІЛ
До теперішнього часу стратегія і тактика лікування таких хворих не розроблена. Враховуючи, що Пег-ІФН ефективний і зареєстрований для лікування як HBV-і HCV-інфекції, він може розглядатися в якості препарату першої лінії у хворих з мікст-інфекцією.
У пацієнтів з домінуванням HCV (РНК HCV+, ДНК HBV-) або активністю обох вірусів (РНК HCV+, ДНК HBV+) рекомендується лікування за схемою терапії хронічного гепатиту С (Пег-ІФН + рибавірин протягом 48 тижнів).
У хворих з домінуванням HBV (ДНК HBV+, РНК HCV-) показана монотерапія Пег-ІФН протягом 48 тижнів.

Тактика ведення пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ 

До початку застосування високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ) пізні ускладнення хронічних хвороб печінки, зумовлені вірусами гепатитів В, С і D, у хворих ВІЛ-інфекцією зустрічалися рідко, оскільки ці пацієнти вмирали від вторинних захворювань у термінальній стадії ВІЛ-інфекції.
Розробка схем ВААРТ дозволила значно знизити захворюваність і смертність серед ВІЛ-інфікованих, внаслідок чого в даний час на перший план виходять ускладнення хвороб печінки, зумовлені в основному хронічною HCV-інфекцією.
Незважаючи на існування ефективних методів лікування хронічних вірусних гепатитів, більшість хворих не отримують його, що ще більше підкреслює необхідність розробки відповідних клінічних рекомендацій, підвищення доступності терапії та розширення сфери її застосування шляхом комплексного медичного обслуговування.

Вплив ВІЛ-інфекції на прогресування HCV-інфекції 

• У пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ ВІЛ фіброз печінки прогресує швидше, ніж при моноінфекції HCV з урахуванням таких факторів, як вік, стать і вживання алкоголю.
• При поєднаної інфекції можуть спостерігатися якісні та/або кількісні порушення імунної відповіді на HCV. ВІЛ-інфекція прискорює прогресування пов'язаної з HCV хвороби печінки, особливо у пацієнтів з більш вираженим імунодефіцитом.
• Вірус імунодефіциту людини сприяє:
o підвищення концентрації HCV в крові (в 2-8 разів), що значно знижує частоту спонтанного одужання при гострому гепатиті С у хворих на ВІЛ-інфекцією.
o збільшення ризику передачі HCV від матері дитині (в середньому з 6 до 20%), а також статевим шляхом (з 0 до 3%).
o підвищення частоти розвитку вираженого фіброзу печінки (у 2-5 разів), цирозу, печінкової недостатності, гепатоцелюлярної карциноми, а також пов'язаної з цими захворюваннями летальності.

• У пацієнтів з поєднаною інфекцією часто спостерігаються супутні патологічні процеси, що збільшують ураження печінки (лікарський гепатит, гепатит B, жирова дистрофія печінки, зловживання алкоголем і/або вживання наркотиків), що може збільшити частоту розвитку ускладнень хвороби печінки, пов'язаної з HCV. Ймовірність розвитку тяжкого ураження печінки особливо висока, якщо кількість CD4+ лімфоцитів становить <200 клітин/мкл.
• Спонтанна елімінація ВГС набагато рідше відзначається в гострій фазі гепатиту C у ВИЧинфицированных, ніж у осіб з нормальним імунітетом. Оскільки в гострій фазі HCV-інфекції РНК HCV може тимчасово не визначатися, елімінація вірусу повинна бути підтверджена не менше ніж дворазово (з інтервалом 6 міс) за умови визначення вірусної РНК за допомогою чутливого методу.
• У хворих на ХГС і з тяжким імунодефіцитом серологічне дослідження крові на антитіла до HCV дає псевдонегативний результат.

Вплив HСV-інфекції на перебіг ВІЛ-інфекції 

HCV-інфекція практично не впливає на імунологічні, вірусологічні та клінічні прояви ВІЛ-інфекції, ні на ефективність ВААРТ.
Лабораторні методи дослідження
1-й етап: всіх ВІЛ-інфікованих необхідно обстежити на антитіла до вірусу гепатиту C.
У пацієнтів з ГГС анти-НСV можуть не визначатися в перші 3-8 тижнів після зараження. При негативному результаті тестування на антиHCV і інфікування ВІЛ при гетеросексуальному контакті, відсутності інших поведінкових чинників ризику зараження повторне дослідження на НСV-інфекцію проводити необов'язково.
У разі збереження ризику зараження вірусом гепатиту С, наприклад, у які приймають психоактивні речовини або чоловіків, які практикують секс з чоловіками, які мають чисельних статевих партнерів, дослідження на анти-HCV рекомендується повторювати кожні 1-2 роки.

 Наявність анти-НСV свідчить про наявну або перенесеної інфекції. При хронічній інфекції антитіла персистують невизначено довгий час. Виявлення анти-НСV протягом 6 місяців і більше у більшості випадків свідчить про наявність хронічного захворювання печінки. При спонтанній чи стала наслідком ПВТ елімінації вірусу гепатиту с З організму титри антитіл можуть знижуватися, іноді аж до повного зникнення.
• ВІЛ-інфекція може послаблювати відповідь на HCV-інфекцію при дослідженні анти-НСV, тому для їх виявлення у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ слід використовувати тест-системи для імуноферментного аналізу III покоління.
• Якщо у хворих на ВІЛ-інфекцію з тяжким імунодефіцитом анти-НСV відсутні, але є відхилення в біохімічних показниках функції печінки або клінічні ознаки захворювання, рекомендується провести визначення РНК НСV.

2-й етап: при виявленні антитіл до вірусу гепатиту C, необхідно провести визначення РНК HCV для підтвердження або виключення активної реплікації вірусу
• РНК НСV може бути виявлена в крові через кілька днів після зараження.
• Її персистенція протягом більше 6 міс після інфікування свідчить про наявність/розвиток ХГС.
• РНК НСV в крові можна визначити методом ПЛР або методом транскрипционной ампліфікації:
o - для діагностичних цілей достатньо якісного аналізу.
o - кількісний аналіз має значення для вирішення питання про тривалості та ефективності лікування гепатиту С.
• Слід враховувати, що у пацієнтів з поєднаною інфекцією рівень навантаження HCV в середньому у 5-10 разів вище, ніж при інфікуванні тільки HCV.

3-й етап: при виявленні РНК НСV визначають генотип вірусу, вірусне навантаження (кількісний аналіз).
• У разі виявлення генотипу 2 або 3 всім хворим при відсутності протипоказань пропонують лікування без проведення пункційної біопсії печінки.
• При генотипі 1 або 4 необхідно визначити концентрацію РНК НСV, оскільки успіх терапії залежить від рівня вірусного навантаження: при її величиною менше 400 000 МО/мл (менше 2 млн копій/мл) лікування можна починати без проведення ПБП.
При наявності комплексу несприятливих факторів, які впливають на досягнення стійкої вірусологічної відповіді (генотипи 1 і 4, нормальний рівень АлАТ, вірусне навантаження більше 400 000 МО/мл, індекс маси тіла більше 30) рекомендується визначати стадію хвороби (фіброзу) за результатами пункційної біопсії або непрямий транзиентной фиброэластографии печінки.
У разі виявлення фіброзу в стадії F2-F4 у хворих з генотипом 1 або 4 вірусу гепатиту З лікування починають негайно.

Морфологічні методи дослідження 

Використовуються ті ж методи, що і при моноінфекції HCV.
Показаннями для біопсії печінки при ко-інфекції ВГС/ВІЛ є.
• генотипи 1 і 4 при високій концентрації РНК НСV (більш 400 000 МО/мл), нормальному рівні АлАТ, ІМТ більше 30.
• супутні захворювання та стани:
o зловживання алкоголем.
o поєднана інфекція вірусами гепатиту В і/або дельта.
* підозра на гепатотоксичність лікарських препаратів.

Біопсія не вимагається, якщо виявляються: генотипи 2 і 3, генотип 1 (і, можливо, 4) при низькій концентрації РНК НСV (≤400 000 МО/мл), клінічні ознаки цирозу і у випадку відмови пацієнта від процедури.
Показання та протипоказання для проведення противірусної терапії гепатиту С у хворих на ВІЛ-інфекцію
Показаннями служать.
• гострий вірусний гепатит С (якщо протягом 3 міс від початку хвороби не сталося спонтанного зникнення з крові РНК НСV).
• хронічний гепатит С.
o генотип НСV 2 або 3 незалежно від концентрації РНК НСV або гістологічних змін.
o генотип НСV 1 при концентрації РНК НСV ≤400 000 МО/мл незалежно від гістологічних змін.
o генотип НСV 1 або 4 при концентрації РНК НСV >400 000 МО/мл, нормальному рівні АлАТ, ІМТ більше 30 і помірному/тяжкому фіброзі.

Протипоказання ті ж, що і при моноінфекції НСV.

Ключові питання, які виникають при веденні пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ: необхідність лікування кожного з захворювань та час початку терапії, якщо вона необхідна.
За результатами клінічного та лабораторного обстеження хворих можна розділити на такі чотири групи:
1. лікування гепатиту C або віл-інфекції не вимагається;
2. потрібно лікувати лише гепатит C;
3. лікувати тільки ВІЛ-інфекцію.
4. лікувати обидва захворювання.

1-я група: пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ, які не потребують лікування ні того, ні іншого захворювання при наявності наступних умов.
• кількість CD4+ лімфоцитів >500/мкл, симптоми ВІЛ-інфекції відсутні.
• є анти-HCV, але результат дослідження на РНК НСV негативний.
Стан хворого вивчають кожні 6 міс (клінічні симптоми, показники функції печінки) і кожні 3 роки досліджують ознаки ураження печінки (з використанням неінвазивних методів).

2-я група: пацієнти, які потребують лікування тільки гепатиту C при наявності наступних умов.
• кількість CD4+ лімфоцитів >500/мкл, симптоми ВІЛ-інфекції відсутні.
• виявлено хронічний гепатит C.
У всіх пацієнтів з поєднаною інфекцією необхідно розглянути можливість лікування ВГС (коли користь від нього переважує ризик виникнення тяжких небажаних явищ) з урахуванням двох основних причин:
• у ВІЛ-інфікованих хворих захворювання печінки прогресує до термінальної стадії швидше і в більш ранньому віці, ніж у пацієнтів без ВІЛ-інфекції.
• у хворих з поєднаною інфекцією ризик гепатотоксичної дії АРВ-препаратів після початку АРВ-терапії вища, ніж у пацієнтів з моноинфекцией ВІЛ. Отже, успішне лікування гепатиту С полегшує подальше ведення хворих, які отримують АРВ-терапію.

3-я група: пацієнти, які потребують лікування тільки ВІЛ-інфекції Хворі, яким потрібне лікування тільки ВІЛ/Сніду, повинні відповідати хоча б одному з наведених нижче умов:
• наявність симптомів вторинних захворювань; кількість CD4+ лімфоцитів ≤350/мкл; концентрація РНК HIV >100 000 копій/мл при кількості CD4+ лімфоцитів 350-500/мкл.
• є анти-HCV, але реплікація РНК НСV відсутня, або при наявності гепатиту С є протипоказання до його лікування.

4-я група: пацієнти, які потребують лікування обох захворювань

АРВ-терапію при ко-інфекції ВГС/ ВІЛ починають відповідно до сучасних рекомендацій з лікування пацієнтів з моноинфекцией ВІЛ.
При важкому імунодефіциті (CD4+ лімфоцитів <200 клітин/мкл) або наявності клінічних симптомів вторинних захворювань до лікування гепатиту С приступають тільки після того, як кількість CD4+ лімфоцитів буде підвищено з допомогою АРВТ і повністю регресують симптоми вторинних захворювань.
Якщо кількість CD4+ лімфоцитів становить 200 - 350 клітин/мкл і відсутні клінічні симптоми вторинних захворювань, краще почати з лікування гепатиту, щоб уникнути взаємодії між засобами, що використовуються для його лікування АРВ-препаратами, а також щоб полегшити дотримання режиму терапії. Після закінчення курсу лікування гепатиту С починають АРВТ.
При зниженні кількості CD4+ лімфоцитів до рівня менше 200 клітин/мкл у процесі лікування ХГС доцільно вирішити питання про призначення АРВТ і профілактики вторинних захворювань (пневмоцистоз та ін).

Якщо АРВТ необхідна або вже розпочато, потрібно переконатися в стабільності її проведення протягом декількох місяців (прихильність до лікування, відсутність побічних ефектів, кількість CD4+ лімфоцитів >200 клітин/мкл) і тільки потім приступати до лікування гепатиту C. АРВТ при цьому продовжують, але перед початком прийому рибавірину замінюють диданозин, зидовудин або ставудин іншими препаратами (абакавір, фосфазид тощо).
В деяких випадках, на прохання пацієнта, можна перервати АРВТ на період лікування гепатиту C (але тільки за умови, що кількість CD4+ лімфоцитів ніколи не опускалося нижче 200 клітин/мкл). Після закінчення терапії гепатиту C або зниженні кількості CD4+ лімфоцитів до рівня менше 200 клітин/мкл зазвичай повертаються до первісної схеми АРВТ.
Деякі АРВ-препарати не слід включати в схеми лікування ВІЛ-інфекції, якщо одночасно проводиться терапія ХГС.

Антиретровірусні препарати

Зидовудин. При одночасному прийомі з рибавірином зидовудин частіше викликає анемію, але не тяжку нейтропенію. Бажано в період лікування гепатиту C замінити його іншим НІЗТ, наприклад фосфазидом або тенофовиром (в даний час тенофовір знаходиться в стадії реєстрації на території РФ).
Диданозин. Призначення диданозину у поєднанні з рибавірином асоціювалося зі значним підвищенням ризику молочнокислого ацидозу і панкреатиту, а також з несподівано високою частотою печінкової недостатності у пацієнтів з ЦП. Тому при цирозі диданозин протипоказаний, а при менш важкому ураженні печінки його треба застосовувати з обережністю, якщо пацієнт одночасно отримує Пег-ІФН і рибавірин.
Протипоказано одночасне призначення ставудина та диданозину у поєднанні з рибавірином.
Ефавіренз. Ефавіренз і Пег-ІФН можуть поєднуватися в одній схемі лікування, але починати прийом препаратів потрібно послідовно, оскільки обидва вони можуть викликати психічні розлади. Якщо ефавіренз переноситься добре, до нього можна додати Пег-ІФН.
При початково підвищеному рівні АлАТ/АсАТ більш ніж у 2,5 разу вище верхньої межі норми (2-я ступінь токсичності) доцільно замінити ефавіренз посиленим інгібітором протеази (лопінавір/ ритонавір або атазанавір/ритонавір та ін).

Інгібітори протеази. Переконливих доказів їх негативного впливу на досягнення стійкої вірусологічної відповіді при лікуванні гепатиту Пег-ІФН і рибавірином немає, тому ІП можна не виключати зі схем АРВ-терапії, рекомендованих для пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ.
Гепатотоксичність АРВ-препаратів
Всі сучасні АРВ-засоби надають гепатотоксична дія, але чіткого зв'язку між окремими препаратами або їх класами і розвитком гепатотоксичності не виявлено.
Порівняння різних схем АРВТ (з використанням одного ІП, кількох ІП чи ННІЗТ) дає суперечливі результати у вибірках, де було недостатньо пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ.

Тим не менш ризик гепатотоксичної дії АРВ-препаратів (підвищення активності АлАТ або АсАТ, принаймні, вдвічі порівняно з верхньою межею норми) у таких хворих вище, ніж при наявності тільки ВІЛ-інфекції.
У декількох дослідженнях було виявлено незалежні фактори ризику гепатотоксичності.
• попереднє лікування підвищення активності амінотрансфераз.
• коинфицирование іншими вірусами.
• високі рівні АРВ-препаратів у сироватці крові.
• вираженість імунодефіциту.

Корекція доз АРВ-препаратів у пацієнтів з цирозом печінки
При цирозі погіршується метаболізм АРВ-препаратів (ІП, ННІЗТ) в печінці.
Залежність між високою сироватковою концентрацією і токсичною дією чітко показана для деяких ІП (наприклад, нелфінавіру, лопинавира, ампренавір) і такого ННІЗТ, як ефавіренз.
Зидовудин та абакавір (НІЗТ) метаболізуються в печінці ферментами, що не належать до изоферментам цитохрому P450 (CYP).
Отже, при декомпенсованому цирозі потрібно знижувати дози ІП, ННІЗТ, зидовудину й абакавіру щоб уникнути ризику накопичення препаратів.
При компенсованому цирозі печінки АРВсредства зазвичай призначають у повній дозі (якщо немає особливих рекомендацій).
При декомпенсованому цирозі і неможливості контролю сироваткової концентрації препаратів слід уникати призначення ННІЗТ, знизити добову дозу зидовудину, абакавіру та ряду ІП.

Оцінка вірусологічної відповіді 

Через 4 тиж лікування проводять якісний тест на наявність РНК НСV. Її відсутність після закінчення 4 тижнів (надранній вірусологічна відповідь) є гарною прогностичною ознакою досягнення УВО і визначає тривалість терапії.
Рівень РНК НСV в сироватці крові визначають перед початком лікування та через 12 тижнів після його початку, використовуючи один і той же метод з нижнім порогом чутливості 50 МО/мл: якщо після 12 тижнів концентрація РНК НСV зменшилася, принаймні на 2 log10 (рання вірусологічна відповідь), лікування продовжують, в іншому випадку його припиняють, оскільки досягнення УВО малоймовірно (прогностична цінність негативного результату складає 99-100%). Це правило застосовується незалежно від виявленого генотипу ВГС.
Визначення зниження рівня РНК НСV через 12 тижнів терапії має велике значення для її оптимізації. Такий підхід дає змогу починати лікування у всіх випадках, коли немає протипоказань, оскільки при невдачі його можна припинити через 12 тижнів.

Пізніше проводять якісне визначення РНК НСV за наступною тимчасовою схемою:
• Через 24 тижні: якщо в сироватці раніше виявляється РНК НСV, лікування припиняють, так як досягнення УВО малоймовірно (прогностична цінність негативного результату - 100%).
• Через 48 тижнів після закінчення курсу лікування.
• Через 72 тижнів: негативний результат якісного визначення РНК НСV через 6 міс після завершення лікування вказує на досягнення УВО; рецидив гепатиту C в подальшому малоймовірний.
• Через 12-24 міс після закінчення терапії доцільно провести додаткове визначення РНК НСV.

Оцінка гістологічного відповіді 

Повторну біопсію печінки або эластографию проводять не раніше ніж через 6 міс після завершення лікування. У тих випадках, коли не досягнуто УВО, також показане проведення повторної біопсії або еластографія, так як результат дослідження може вплинути на подальшу тактику ведення хворого.
Спостереження за переносимістю лікування
Через 1, 2 і 4 тижні лікування досліджують показники загального аналізу крові з підрахунком тромбоцитів, визначають активність амінотрансфераз і рівень білірубіну. Потім ці дослідження повторюють щомісяця. Щомісяця визначають також кількість CD4+ лімфоцитів. На розсуд лікаря можуть проводитись додаткові лабораторні дослідження, у тому числі визначення рівня γ-ГТП (принаймні 1 раз в 3 міс).

У більшості хворих терапія Пег-ІФН і рибавірином супроводжується небажаними явищами, в деяких випадках тяжкими. Необхідно коригувати/попереджати їх появу, не знижуючи дози препаратів.
Застосування оптимальних доз рибавірину та ПегИФН важливо протягом усього курсу лікування, особливо в перші 12 тижнів терапії. Уникати зниження дози рибавірину можна призначенням еритропоетину.
Проте якщо під час лікування розвинулися тяжкі небажані явища або виявлені різкі відхилення від норми лабораторних показників і немає можливості призначити препарати гемопоетичних ростових факторів, необхідно знижувати дозу кожного з препаратів до зникнення побічних ефектів.

Анемія і нейтропенія 

Анемія (рівень гемоглобіну <10 г/дл спостерігається у 30% пацієнтів, які отримують препарати Пег-ІФН у поєднанні з рибавірином.
При одночасному застосуванні зидовудину, а також при низькому вихідному рівні гемоглобіну анемія виражена сильніше. Зидовудин необхідно замінити іншим АРВ-препаратом.
При розвитку анемії (рівень гемоглобіну <10 г/дл) у хворих, які отримують схеми ВААРТ фосфазид, доцільно замінити його абакавиром або тенофовиром без зменшення дози рибавірину.
Нейтропенія (кількість нейтрофілів <1000 клітин/мкл) може спостерігатися у половини пацієнтів, але важкі бактеріальні інфекції розвиваються рідко. При розвитку нейтропенії 2-го ступеня і більше (<1000 клітин/мкл) показано призначення колонієстимулюючого фактора (филграстим та ін).

Грипоподібні симптоми 

При появі грипоподібних симптомів призначають парацетамол (можна у поєднанні з НПЗП), переважно перед ін'єкцією Пег-ІФН.
Низька кількість тромбоцитів - відносне протипоказання до застосування ацетилсаліцилової кислоти, диклофенаку або ібупрофену, оскільки ці препарати пригнічують агрегацію тромбоцитів.
Якщо тяжкі побічні ефекти зберігаються незважаючи на симптоматичне лікування, необхідно знизити дозу Пег-ІФН. Зазвичай достатньо зниження до 75 або 50% від вихідної.
Нудота
Для усунення нудоти призначають метоклопрамід (10 мг 3 рази на добу).

Депресія 

У пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ ВІЛ, особливо мали вказівку на прийом психоактивних препаратів в анамнезі, депресія розвивається часто і вимагає профілактичної симптоматичної терапії. При наявності в анамнезі невротичної або малої депресії призначають антидепресанти до початку терапії Пег-ІФН. Крім того, їх часто доводиться призначати при появі клінічних ознак депресії.
Застосовують наступні препарати:
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну (наприклад, циталопрам, пароксетин) або трициклічні антидепресанти - все в початковій дозі 20 мг/добу.
• такі антидепресанти, як доксепін (початкова доза 50 мг/добу).

При підборі схеми лікування необхідна консультація психіатра. 

У хворих з депресивними або іншими тяжкими невротичними розладами в анамнезі для пом'якшення дестабілізуючого дії препаратів ІФН потрібне спеціалізоване медикаментозне лікування.
Якщо в минулому пацієнт госпитализировался з приводу великої депресії або психозу, препарати ІФН, як правило, протипоказані.
Вибір тактики лікування необхідно узгодити з психіатром.
Пацієнтам, які раніше вживали ін'єкційні наркотики, слід уникати призначення бензодіазепінів, оскільки можливе звикання до них.
Дисфункція щитовидної залози

Приблизно у 7% пацієнтів застосування препаратів ІФН призводить до порушення функції щитовидної залози, однак відміняти лікування не потрібно. При гіпотиреозі призначають замісну терапію тиреоїдними гормонами. Для полегшення стану при тиреотоксикозі використовують β-адреноблокатори.
Ведення пацієнтів, що не відповіли на противірусну терапію Будь-яка схема лікування НСV-інфекції може виявитися неефективною. Під неефективністю мається на увазі цілий спектр варіантів - від відсутності зниження концентрації РНК НСV в процесі терапії до рецидивів після досягнення вірусологічної відповіді.
Рішення про проведення повторного курсу лікування Пег-ІФН і рибавірином слід приймати з урахуванням таких факторів, як.
• тип відповіді на лікування.
• переносимість першого курсу.
• тяжкість ураження печінки.
• генотип ВГС.

Якщо у пацієнтів з підтвердженим біопсією важким фіброзом чи цирозом реакція на лікування через 12-24 тижні відсутній, для уповільнення або запобігання прогресування хвороби можна продовжувати монотерапію Пег-ІФН. Раніше в чотирьох великих дослідженнях було встановлено, що при відсутності вірусологічної відповіді у 35% хворих можна досягти гістологічного відповіді. Однак дані про дози, тривалості такого підтримуючого лікування та його переваги у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ вкрай мало. Для з'ясування цих питань необхідні подальші дослідження. 

Виявлення гепатоцелюлярної карциноми

Для виявлення ГЦК у пацієнтів з цирозом печінки кожні 4-6 міс проводять УЗД і визначають рівень альфа-фетопротеїну. Показано, що на тлі ВІЛ-інфекції ГЦК розвивається раніше і прогресує швидше. При виявленні патології пацієнта направляють у спеціалізований центр для діагностики, визначення стадії хвороби і схеми лікування (останнє можливо лише на ранній стадії ГЦК). 

Виявлення варикозного розширення вен стравоходу

Рекомендується щорічно проводити ендоскопію, зокрема для виявлення варикозно-розширених вен стравоходу і шлунка. При вираженому варикозному розширенні вен стравоходу для профілактики кровотечі призначають неселективні β-адреноблокатори (при варикозному розширенні вище 2-го ступеня рекомендується перев'язка варикозних вен). Найчастіше застосовується пропранолол в дозі 40-160 мг/добу, що дозволяє домогтися зниження частоти серцевих скорочень на 30%.
Підтримка прихильності лікуванню

Прихильність до лікування препаратами ІФН в популяції пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ навіть у відсутність протипоказань до нього низька, в основному із-за розвитку небажаних явищ і токсичності застосовуваних засобів.
Однак деякі хворі, спочатку відмовилися від лікування, погоджуються на нього пізніше, після відповідного навчання та участі в програмах взаємодопомоги.
При необхідності пацієнти можуть продовжувати працювати, але тривалість робочого дня коригується з урахуванням особливостей лікування та його побічних ефектів.
Істотну роль у підвищенні прихильності лікуванню грає консультування.
Необхідно, щоб лікар:
• дослухався до скарг пацієнта.
• пояснював йому, як розпізнавати небажані явища і боротися з ними.
• обговорював, як поліпшити дотримання режиму лікування.

Підвищити рівень прихильності лікуванню допомагає комплексний підхід з участю різних медичних фахівців, соціальних працівників та/або представників інших служб.
Ефективними виявилися такі заходи, як прийом препаратів під наглядом медпрацівника, розробка посібників для пацієнтів, створення дискусійних груп, «гарячих ліній» і служб психологічної підтримки.

Психічні розлади

Необхідно провести початкову оцінку психічного стану пацієнта, оскільки застосування препаратів ІФН може викликати і посилити депресію. До початку терапії показана консультація психіатра для виключення депресії або вирішення питання про призначення антидепресантів.
При помірній і важкій депресії лікування гепатиту C відкладають доти, доки стан пацієнта не покращиться.
Вживання алкоголю
Вживання великих кількостей алкоголю (50 г/добу і більше в перерахунку на чистий спирт) при гепатиті C сприяє розвитку фіброзу печінки.
Зловживання алкоголем - відносне протипоказання до лікування препаратами ІФН, оскільки відомо, що такі пацієнти нехтують і без того важко здійсненними лікарськими призначеннями з-за побічних ефектів призначаються коштів.
Необхідна консультація нарколога або психіатра для надання пацієнтам психологічної, соціальної та медичної допомоги і вирішення питання про можливість призначення противірусної терапії.

Вживання психоактивних речовин 

Вживання психоактивних речовин може призводити до зниження прихильності до лікування та його ефективності. Епізодичне їх вживання не є протипоказанням для призначення терапії ХГС.
Питання про лікування гепатиту C у осіб, що вживають наркотики, вирішується індивідуально після консультації нарколога або психіатра.
Таким пацієнтам слід забезпечити комплексну медичну, психологічну та соціальну допомогу.
Інші супутні захворювання та стани

Необхідний ретельний збір анамнезу при особливої уваги до тих факторів, які посилюють ураження печінки.Вірусні гепатити